《再普乐》说明书

《再普乐》功能主治：奥氮平用于治疗精神分裂症。 初始治疗有效的患者，奥氮平在维持治疗期间能够保持其临床效果。 奥氮平用于治疗中、重度躁狂发作。 对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，奥氮平可用于预防双相情感障碍的复发。

通用名称：
奥氮平片

功能主治：
奥氮平用于治疗精神分裂症。
初始治疗有效的患者，奥氮平在维持治疗期间能够保持其临床效果。
奥氮平用于治疗中、重度躁狂发作。
对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，奥氮平可用于预防双相情感障碍的复发。

用法用量：
精神分裂症：奥氮平的建议起始剂量为10mg/天，每日一次，与进食无关。在精神分裂症的治疗过程中，可以根据患者的临床状态调整日剂量5-20mg/天。建议经过适当的临床评估后，剂量可增加到10mg/天的常规剂量以上，加药间隔不少于24小时。停用奥氮平进应逐渐减少课题。躁狂发作：单独用药时起始剂量为每日15mg,合并治疗每日10mg.预防双相情感障碍复发：推荐起始剂量为10mg/日。对于使用奥氮平治疗躁狂发作的患者，预防复发的持续治疗剂量同前。对于新发躁狂、混合发作或抑郁发作，应继续奥氮平治疗(需要时剂量适当调整)，同时根据临床情况合并治疗情感症状。在精神分裂症、躁狂发作和双相情感障碍的预防治疗过程中，可根据个体临床状况不同，在5-20mg/日的范围内相应调整每日剂量。建议仅在适当的临床再评估后方可使用超过推荐剂量的药物，且加药间隔不少于24小时。奥氮平绐药不用考虑进食因素，食物不影响吸收。停用奥氮平应逐渐减少剂量。肾脏和/或肝脏功能损害的患者：对这类患者应考虑使用较低的超剂量(5mg)。中度肝功能不全(肝硬变、Child-Pugh分级为A或B级)的患者初始剂量应为5mg，并应慎重加量。女性患者与男性相比：女性患者的起始量和剂量范围一般无须调整。非吸烟患者与吸烟患者相比：非吸烟患者的初始剂量和剂量范围一般无须调整。当有不止一个减缓代谢的因素(女性、年老、非吸烟)出现时，应考虑降低起始剂量。需要增加剂量时也应该保守。

不良反应：
成人
体重
在临床试验中，奥氮平治疗的患者体重均值增加大于安慰剂治疗组的患者。所有基线体重指数（BMI）分类中均观察到临床显著的体重增加。
在长期临床试验（至少48周）中，体重增加程度和奥氮平治疗组病人体重临床显著性增加的比例均高于短期临床试验。长期用药时体重增加超过25%基线体重的病人百分率（≥10%），很常见。
葡萄糖
在临床试验（52周）中，相对于安慰剂组而言，奥氮平组，葡萄糖均值变化较大。
奥氮平与安慰剂对比，葡萄糖均值变化在伴有基线葡萄糖失调证据的患者中增大（包括那些诊断为糖尿病的患者或符合高血糖标准的患者），这些患者对比安慰剂治疗患者糖化血红蛋白（HbA1c）增加更大。
血糖变化从正常或临界基线水平增加到高水平的病人比例随时间增加。在一项完成奥氮平治疗9-12个月病人的分析中，约6个月后平均血糖增长率减慢。
血脂
在为期12周的临床试验中，与安慰剂治疗组患者比较，奥氮平治疗的患者空腹总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯浓度均值增加更大。
没有基线血脂失调证据的患者空腹脂值（总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯）更大。
关于空腹HDL胆固醇，奥氮平治疗患者与安慰剂治疗患者之间未观察到统计学显著差异。
在长期临床试验（至少48周）中，总胆固醇、LDL胆固醇或甘油三酯变化从正常或临界水平变化到高水平的病人比例，或HDL胆固醇变化从正常或临界水平变化到低水平的病人比例，均大于短期临床试验。在一项完成12个月治疗的病人分析中，约4-6个月后平均非空腹总胆固醇没有进一步增加。
催乳素
在一项对照临床试验中（长达12周），相比于安慰剂组10.5%的患者催乳素升高，奥氮平治疗组30%的患者催乳素升高，绝大多数患者为轻度。精神分裂症患者的催乳素水平随着治疗的持续而下降，与催乳素升高1相关的月经方面的不良事件较常见（发生率＜10%，≥1%），而性功能及乳房方面的不良事件不常见（发生率＜1%，≥0.1%）。其他精神疾病2患者的催乳素水平随治疗的继续而持续升高，与催乳素相关的性功能方面的不良事件较常见（发生率＜10%，≥1%），而乳房及月经方面的不良事件不常见（发生率＜1%，≥0.1%）。
（1）TESEs分析长达52周治疗。
（2）双相抑郁，精神病性抑郁，难治性抑郁，边缘型人格障碍和双相躁狂。
肝脏转氨酶
偶见无症状暂时性肝脏转氨酶升高，ALT/SGPT和AST/SGOT。
嗜酸性粒细胞增多
偶见无症状的嗜酸性粒细胞增多。
特殊群体的不良反应：在痴呆性老年精神病患者进行的临床试验中，与奥氮平治疗相关的很常见（≥10%）不良反应是异常步态和跌倒。在痴呆性老年精神病患者进行的临床试验中，与奥氮平治疗相关的常见（＜10%且≥1%，不良反应是尿失禁和肺炎。在与帕金森病相关的药物（多巴胺激动剂）诱导的精神病患者的临床试验中，帕金森症状加重的报告很常见，比安慰剂组频率高。幻觉报告也很常见，也比安慰剂组频率高。在这些临床试验中，要求患者开始研究前服用固定最小剂量的抗帕金森病药物（多巴胺激动剂），并在整个研究过程中维持该剂量不变。奥氮平初始剂量2.5mg/日，根据研究者的判断逐渐增加剂量，最大剂量15mg/日。
下表总结了口服和肌肉注射奥氮平在临床试验期间和/或上市后确定的核心药物不良反应术语及其发生频率：
青少年（13-17岁）
在奥氮平治疗的青少年患者中，观察到的不良反应类型与奥氮平治疗成年患者中观察到的类型相似。尽管没有进行青少年和成人的对比临床试验设计，但还是比较了青少年临床试验数据和成人临床试验数据。
青少年（疗程中位数3周，体重增加4.6kg）体重平均增加大于成年（疗程中位数7周体重增加2.6kg）。
在长期临床试验（至少24周））中，体重增加程度和奥氮平治疗组青少年病人体重临床显著性增加的比例均高于短期临床试验及成人组病人。长期用药，约一半青少年病人体重增加超过15%基线体重和约三分之一的青少年病人体重增加超过25%基线体重。在青少年病人中，平均体重增加在超重或基线肥胖病人中最为明显。
奥氮平治疗的青少年患者和成人患者比较，空腹血糖水平的增加相似；然而，与成人患者比较，青少年奥氮平组与安慰剂组之间的差异更大。
在长期临床试验（至少24周）中，血糖变化从正常基线水平变化到高水平不常见（发生率0.1%—1%）。
奥氮平治疗的青少年与成人比较，空腹总胆固醇水平、LDL胆固醇水平和甘油三酯水平的增加通常更大；然而，在短期临床试验中，奥氮平与安慰剂组间的差异在青少年患者和成人患者是相似的。
与成人相比，奥氮平治疗引起的青少年患者的催乳素升高发生率更高，催乳素水平升高的平均值更大。

禁忌：
奥氮平禁用于已知对该产品的任何成分过敏的患者。奥氮平禁用于已知有窄角性青光眼危险的患者。

注意事项：
奥氮平可引起嗜睡，从事危险作业时应谨慎。若和酒精同服，可使奥氮平的镇静作用增强。患者长期服用抗精神病药（包括奥氮平），如果出现迟发性运动障碍的体征或症状，应减药或停药。若出现神经阻滞剂恶性综合症（NMS）的临床表现（如：高热肌强直精神状态改变及植物神经紊乱等），应立即停用所有抗精神病药，包括奥氮平。

成份：
奥氮平。

性状：
白色包衣片，除去包衣后显浅黄色至黄色。

孕妇及哺乳期妇女用药：
妊娠：对妊娠期妇女还没有足够的对照试验研究。已经怀孕或在奥氮平治疗期间准备怀孕的患者，要通知医生。由于经验有限，只有当可能的获益大于对胎儿的潜在危险时方能使用本药。在怀孕期的后3个月使用奥氮平的母亲，罕有婴儿出现震颤、肌张力高、昏睡及嗜睡的自发报告。
哺乳：在一项健康妇女的哺乳研究中，奥氮平通过乳汁排泄。稳态时平均婴儿暴露(mg/kg)估计为母体奥氮平浓度(mg/kg)的1.8%。如果患者服用奥氮平，建议不要哺乳。

儿童用药：
尚无在18岁以下人群中的研究情况。

老年用药：
通常不必考虑使用较低的起始剂量（5mg/天），但对65岁以上老年人，若有临床指征，仍应考虑使用较低的起始剂量。

药物相互作用：
潜在的影响奥氮平的其他药物：单次服用抗酸剂(铝、镁)或西米替丁不影响奥氮平的口服生物利用度。但合用活性碳可使奥氮平口服生物利用度减低50～60%。氟西汀(60mg单次服用或60mg/日连用8天)导致奥氮平最大浓度增加16%，奥氮平清除率平均降低16%。影响的幅度与个体间的总体变异程度相比很小，因此并不需要常规调整药物剂量。同时吸烟(非吸烟者与吸烟者相比，奥氮平的清除率下降33%，消除相末端半衰期延长21%)或服用卡马西平(服用卡马西平后奥氮平的清除率增加44%，终点消除半衰期加快22%)可能诱导奥氮平的代谢。吸烟和卡马西平治疗诱导P450-1A2的活性。
氟伏沙明是一种P450-1A2抑制剂，可以显著地抑制奥氮平的代谢。给予氟伏沙明后，不吸烟女性奥氮平的Cmax平均增加54%，而吸烟男性则平均增加77%。两者奥氮平的AUC值分别平均增加52%和108%。因此对于正在使用氟伏沙明或其它P-45-1A2抑制剂(例如：环丙沙星)的患者，应考虑降低奥氮平的初始剂量。而对开始使用P-45-1A2抑制剂的患者，奥氮平的用量也应适当减少。
奥氮平对其他药物的潜在影响：在单次用药的临床试验中，奥氮平不抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪(P450-2D6或P450-3A/1A2)，华法令(P450-2C19)，茶碱(P450-1A2)或安定(P450-3A4和P450-2C19)。与锂盐或比哌立登合用时没有相互作用。用核素标记的色素酶检验离体奥氮平的抑制代谢活性，发现奥氮平的抑制常数为3A4(491μM)、2C9(751μM)、1A2(36μM)、2C19(920μM)、2D6(89μM)，而奥氮平的血浆浓度只有约0.2μM。因此，奥氮平对P450系统的抑制最高不会超过0.7%。这些发现的临床意义尚不清楚。
采用人肝微粒体进行的活体外研究发现，奥氮平几乎不抑制丙戊酸盐的主要代谢途径葡萄苷酸化。另外发现，丙戊酸盐对奥氮平在活体外的代谢几乎没有影响。在活体内每日合用10mg氮平2周，不影响丙戊酸盐的稳态血浆浓度。因此，合用奥氮平时，不需要调整丙戊酸盐的剂量。

药理作用：
1、药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9）的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。
2、毒理:动物研究表明：大剂量奥氮平对部分动物血液学的部分指标有可逆性的影响，但对骨髓没有毒性作用。奥氮平无致癌作用，无致突变作用，无致畸作用。

药物过量：
症状和体征：
奥氮平过量时，最常见的症状（发生率≥10%）包括心动过速、激越/攻击行业、构音障碍、各种锥体外系症状及觉醒水平的降低（由镇静直至昏迷）。奥氮平过量的其它重要表现还包括谵亡、痉挛、昏迷、可疑的MMS，呼吸抑制、呼吸忽促、高血压或低血压，心律不齐（过量时发生率小于2%）和心肺功能抑制等。迄今报告的奥氮平最低致死剂量为450mg，但是也有报告服用奥氮平剂量超过2g而仍存活的报告。
使用奥氮平过量时的处理方法：
目前，还没有特异的奥氮平解毒剂，不应用催吐方法，可采用常规的药物过量处理方法（例如洗胃、服用洗性碳）。当给予活性碳制剂后，奥氮平口服生物利用度会降低50-60%。同时，应根据临床表现对重要器官是行监测和治疗，包括处理低血压，循环衰竭和维持呼吸功能。不要使用肾上腺素、多巴胺或其它具有受体激动活性的拟交感制剂，因为受体激动剂会加重低血压症状，需要监测心血管功能以观察可能出现的心律失常。应对患者进行密切连续地监测直到恢复正常。

临床试验：
精神分裂症
在符合DSM-IH-R精神分裂症标准的住院病人中进行的两项短期（为期6周）的对照临床试验确定了口服奥氮平治疗精神分裂症的疗效。其中一项研究设立了氟哌喧醇单药治疗组作为阳性对照组，但是该试验并对这两中药物在具体有临床意义的整体剂量范围进行比较。试验中采用了多种评定工具，包括《简明精神科量表》（BPRS），后者是一个由多个条目构成的一般精神病理学问卷，传统上用于评价药物治疗精神分裂症的效果，BPRS的精神病因子（概念紊乱、幻觉性行为、多疑和离奇的思维内容）特别适合评价处于精神病活动期的精神分裂症患者，第二种传统的评估工具是《临床总体印象量表》（CGI），它反映了对精神分裂表现较为熟悉和了解的观察者对患者总体临床状况的印象，此外，还采用了两种近年来刚制定的量表，一种是有30个条目的，《阳性与阴性症状量表》其中涵盖了BPRS的18个条目；另一种是《阴性症状量表》。下述临床试验摘要着重总结了以下几个方面的结果；PANSS总分成BPRS总分，BPRS精神病因子，PANSS阴性症状分量表成SANS评分；CGI严重性，试验结果如下：（1）在一项为期6周的安慰剂对照临床试验中，奥氮平治疗组设有两个剂量1mg/天和10mg/天，每天一次，10mg/天剂量组在PANSS总分（也包括从中算出的BPRS总分）、BPRS的精神病因子、PANSS阴性症状分量表和CGI严重性评分上均优于安慰剂组；但是1mg/天没有这个优势。（2）另一项为期6周的安慰剂对照试验中，奥氮平治疗组调有三个剂量范围，5.0±2.5mg/天，10.0±2.5mg/天和15.0±2.5mg/天，均为每天一次，两个高剂量组（实际平均剂量分别是12和16mg/天）在BPRS总分、BPRS精神病因子和CGI严重性评分上优于安慰剂组；奥氮平最高剂量组在SANS评分上优于安慰剂组，与中剂量组相比，高剂量组没有明显的优势。对亚组人群（种族和性别）的分析发现，这些亚组人疗准备没有任何差异。在一项时间较长的临床试验中，选择符合DSM-IV精神分裂标准、在开放治疗期用奥氮平病情稳定至少8周的成年门诊患者（n=326），将期随机分配到继续使用目前剂量奥氮平治疗组（剂量范围为10-20mg/天）或安慰剂组。原计划在12个月的随访期内观察患者病情复发情况，复发的判定标准ＢＰＲＳ阳性症状增加或住院治疗，然而，试验结果符合提前终止该试验的标准，因为安慰剂组与奥氮平组相比复发率过高，且在该试验的主要结果指标复发时间上，奥氯平组优于安慰剂组，因此，对于病情稳定约8周、随防观察期8个月的病人，奥氮平在保持疗效方面优于安慰剂。
双相情感障碍：单一治疗一在两项短期3周和4周，的安慰剂对照临床试验中，在符合DSM-IV标准的双相I型情感障碍躁狂发作成混合性发作患者中，确定了口服奥氮平治疗急性躁狂或混合性发作的疗效，这些临床试验的患者是有或无精神病性特征，并且有或无快速循环病程。在这些试验中，用于评定躁狂症状的主要评定工具是Young躁狂量表（Y-MRS），该量表有11个条目，传统上用于评价躁狂症状（易激惹、破坏或攻击行为、睡眠、性感高涨、言语、活动增加、性兴趣、语言成思维障碍、思维内容、外貌和自知力）的程度，评分范围从0（没有躁狂特征）到60（最高分数）。这些试验的主要结果指示的Y-MRS总分在基线后的改变值，临床试验的结果如下：（1）在一项为期3周的安慰剂对照临床试验中，奥氮平的剂量范围为5-20mg/天，每天一次，起始剂量为10mg/天，在Y-MRS总分减分值上，奥氮平优于安慰剂，，在与第一个试验同时进行、设计相同的另一项临床试验中，奥氮平显示了同样的差异，但是可能由于样本量和中心间差异的原因，在这一结果指标上奥氮平并不优于安慰剂。（2）在一项为期4周的安慰剂的对照临床试验中，奥氮平剂量范围为5-20mg/天，每天一次，起始剂量为15mg/天，每天一次，起始剂量为15mg/天，在Y-MRS总分的减分值上，奥氮平优于安慰剂。（3）另一项临床试验中，361名病人符合DSM-IV双相情感障碍躁狂发作或一性发作标准，且在最初平均为期约2周的开放治疗阶段以奥氮平5-20mg/天治疗有效，将这些病人随机分组，一组继续使用相同剂量的奥氮平，一组使用安慰剂，以观察复发情况。在双盲治疗第59天，奥氮平组约50%病人终止试验；在双盲治疗第23天，安慰剂组50%的病人终止试验，在开放治疗阶段，Y-MRS总分降到≤12，21项汉密尔顿抑郁量表评分下降到≤8，则被认为治疗有效，双盲治疗期，Y-MRS或HAM-D21总分增加>15，或者因为躁狂或抑郁住院，均属于病性复发。在随机分组期，继续服用奥氮平的患者复发时间明显延长。联合治疗——在两项对照临床试验中，确定了口服奥氮平联合锂盐或丙戊酸盐治疗急性躁狂的发作疗效，入组患者DSM0-IV双相型情感障碍躁狂发作或混合性性躁狂发作的标准，这些临床试验的患者有或无精神病性特征，并且有或无快速循环病和，试验结果如下：（1）在为期6周的安慰剂对联合用药试验中，将服用锂盐或丙戊酸盐治疗未完全控制躁狂发作或混合性发作的175名门诊患者（Y-MRS≥16天）随机分组，在使用原来治疗药物的基础上，分别加用奥氮平或安慰剂，奥氮平（剂量范围5-20mg/天，每天一次，起始剂量10mg/天，合并锂盐或丙戊酸盐（治疗性药物浓度范围分别为0.6-1.2mEq/L或50-125g/ml）在Y-MRS总分减分值上优于单用锂盐或丙戊酸盐。（2）在为期6周的安慰剂对照联合用药试验中，将服务锂盐或丙戊酸盐治疗未完成控制躁狂发作或混合性发作的169名门诊患者（Y-MRS≥16随机分组，在使用原来治疗药物的基础上，分别加用奥氮平或安慰剂，奥氮平（剂量范围5-20mg/天，每天一次，起始剂量10mg/天，全并锂盐或丙戊酸盐，在Y-MRS总分减分值上优上单用锂盐或丙戊酸盐。

药代动力学：
奥氮平日服后吸收良好，在5～8小时内达到血浆峰浓度。吸收不受食物影响。口服与静脉给药相比的绝对生物利用度尚未确定。

奥氮平在肝脏通过结合和氧化通路代谢。存在于循环系统的主要代谢产物是10-N-葡萄糖醛酸，不通过血脑屏障。细胞色素酶P450-CYP1A2和P450-CYP2D6与N-去甲基和2-羟甲基代谢物的形成有关，而这两个代谢物在活体动物试验中表现出的药理学活性均明显比奥氮平小。主要的药理学活性来源于母药奥氮平。口服给药后，奥氮平在健康研究者中的平均终末消除半衰期因年龄和性别的不同面有差异。

健康老年人（65岁以上）与年轻研究对象相比，平均消除半衰期延长（分别为51.8hr和33.8hr），清除减缓（分别为17.5L/hr和18.2L/hr）。所观察到的老年人的药代动力学的变异处于其他人群的变异范围之内。44名65岁以上的老年精神分裂症患者采用5～20mg/日奥氮平治疗，未发现任何特殊的不良事件。

奥氮平的药代动力学在青少年（13～17岁）和成年人中是相似的。在临床研究中，青少年的奥氮平的平均暴露量大约高出27%。青少年与成年人的人口统计学差异包括平均体重较低以及青少年吸烟者较少。这些因素可能与观察到的青少年平均暴露量较高有关。

女性的平均消除半衰期与男性相比有一定延长（分别为36.7hr和32.3hr），清除减缓（分别为18.9L/hr和27.3L/hr）。但是已经证明奥氮平（5～20mg）在女性患者（n=467）中的安全性与男性患者（n=869）相当。

肾功能衰竭的患者（肌酐清除率＜10ml/min）与健康研究者相比，平均消除半衰期（分别为37.7h和32.4hr）或药物清除率（分别为21.1L/hr和25.0L/hr）均无显著差异。一项质量守恒研究显示近57%放射性标记的奥氮平在尿中出现，主要为代谢产物。

与非吸烟患者（清除半衰期和请除率分别为48.8hr和14.1L/hr）相比，吸烟并伴有轻度肝功能损害的患者的平均消除半衰期（39.3hr）延长，清除率（18.0L/hr）降低。

非吸烟患者与吸烟患者（男性和女性）相比，平均消除半衰期延长（分别为38.6hr和30.4hr），清除率降低（分别为18.6L/hr和27.7L/hr）。

老年人与年轻人相比，女性患者与男性相比，非吸烟者与吸烟者相比，奥氮平的血浆清除率减慢。但是，年龄、性别或吸烟与否对奥氮平清除率和半衰期的影响与个体间的总体变异幅度相比还是很小的。

在对高加索人、日率人和华人的研究中，上述三种人群之间未发现药代动力学参数的差异。

在大约7～1000ng/mL的浓度范围之间，奥氮平的血浆蛋白结合率大约为93%，主要与白蛋白和α-酸性糖蛋白结合。