《法国杜芬 奥卡西平口服混悬液》说明书

《法国杜芬 奥卡西平口服混悬液》功能主治：本品适用于治疗原发性全面性强直-阵挛发作和部分性发作，伴有或不伴有继发性全面性发作。本品适用于成年人和2岁以上儿童癫痫患者。

通用名称：
奥卡西平口服混悬液

功能主治：
本品适用于治疗原发性全面性强直-阵挛发作和部分性发作，伴有或不伴有继发性全面性发作。本品适用于成年人和2岁以上儿童癫痫患者。

用法用量：
本品适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品应该从临床有效剂量开始用药，1天内分为2次给药。根据病人的临床反应增加剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。本品可以空腹或与食物一起服用。口服混悬液可供无法吞咽片剂或片剂无法满足处方剂量的幼儿服用。服用口服混悬液前，应先摇匀。随后立即倒出处方剂量的药液。本品可直接经取药器口服，亦可与少量水混合后立即服用。每次服用后，紧闭瓶盖，并用清洁干燥的纸巾将取药器外部擦拭干净。在等剂量条件下，奥卡西平薄膜衣片与口服混悬液可互换。奥卡西平口服混悬液处方单位为毫升(毫克与毫升剂量转换见下表)片剂10mg=0.2mL口服混悬;片剂20mg=0.3mL口服混悬;片剂30mg=0.5mL口服混悬;片剂40mg=0.7mL口服混悬;片剂50mg=0.8mL口服混悬;片剂60mg=1.0mL口服混悬;片剂70mg=1.2mL口服混悬;片剂80mg=1.3mL口服混悬;片剂90mg=1.5mL口服混悬;片剂100mg=1.7mL口服混悬;片剂200mg=3.3mL口服混悬;片剂300mg=5.0mL口服混悬;片剂400mg=6.7mL口服混悬;片剂500mg=8.3mL口服混悬;片剂600mg=10.0mL口服混悬;片剂700mg=11.7mL口服混悬;片剂800mg=13.3mL口服混悬;片剂900mg=15.03mL口服混悬;片剂1000mg=16.7mL口服混悬。对没有肾功能损害的病人，推荐治疗剂量如下所示。奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。成人-单药治疗：用本品治疗，起始剂量可以为一天600mg(8-10mg/kg/天)，分2次给药。为了获得理想的效果，调整剂量的间隔不小于1周，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间，绝大多数病人对每日900mg的剂量即有效果。单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日1200mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好，而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人，每日2400mg的剂量证明是有效的。联合治疗：用本品治疗，起始剂量可以为一天600mg(8-10mg/kg/天)分2次给药。为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间。联合用药的对照研究显示，每日有效的治疗剂量为600-2400mg。然而，在其它抗癫痫药不减量的情况下，主要因为中枢神经系统的不良反应，大多数病人不能耐受每日2400mg的剂量。对每日服用剂量超过2400mg没有进行过系统研究。对剂量高达4200mg/日的应用经验非常有限。2岁以上的儿童：在单药和联合用药过程中，起始的治疗剂量为8-10mg/kg/日，分为2次给药。根据临床需要，调整剂量的间隔不小于1周，每次增加剂量不要超过10mg/kg/天，为达到理想的临床疗效，可增加至最大剂量60mg/kg/天。2-12岁儿童：起始的剂量8-10mg/kg/天，加药速度≤10mg/kg/天，最大剂量60mg/kg/天。在联合治疗和单药治疗中，当根据体重进行标准化时，清除率(L/hr/kg)随年龄降低，因此，与成人相比，2-4岁以下儿童的奥卡西平给药剂量应为单位体重剂量的2倍;4-12岁儿童的奥卡西平给药剂量应比单位体重剂量高50%。与年龄较大的儿童相比，2-4岁以下的儿童对有酶诱导作用的抗癫痫药的体重标准化后的表观清除率较高。与单药治疗或联合使用无酶诱导作用的抗癫痫药治疗相比，在2-4岁以下的儿童中，如联合使用有酶诱导作用的抗癫痫药，则奥卡西平的剂量应比单位体重剂量高60%。年龄较大的儿童(4岁及以上)在联合使用有酶诱导作用的抗癫痫药治疗时的剂量仅稍高于其对应的单药治疗组。以上推荐剂量是基于在临床试验中对所有年龄组(成人、老年患者以及儿童)中的使用剂量确定的。但是，可在适当情况下降低起始剂量。老年人：建议对有肾功能损害的老年人，调整药物剂量(见肾功能损害的病人)。对易发生低钠血症的病人，参见[注意事项]。肝功能损害的病人：对于有轻到中度肝功能损害的病人，不必进行药物剂量调整。对重度肝功能损害病人未进行过服用本品的临床试验。肾功能损害的病人：有肾功能损害的病人(肌酐清除率<30mL/分)，本品起始剂量应该是常规剂量的一半(300mg/日)，并且增加剂量时间间隔不得少于1周，直到获得满意的临床疗效。有肾功能损害的病人在增加剂量时，必须进行仔细的监测。

剂型：
混悬剂

不良反应：
最常报道的不良反应包括：嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心、呕吐和疲劳，超过10%的患者会出现上述反应。在临床试验中，大多数的不良反应是轻到中度，并且是一过性的，主要发生在治疗的开始阶段。对每个系统不良反应特性的评价是依照本品临床试验中出现的不良事件。另外，也加入了在有效病例延续治疗项目中的重要临床不良反应报告和上市后的报告。不良反应(见下表)按发生频率来排序，首先是最常报告的不良反应，根据惯例进行如下分类：很常见≥10%;常见1-10%;少见0.1-1%;罕见0.01-0.1%;非常罕见<0.01%。血液和淋巴系统异常：少见-白细胞减少症;非常罕见-骨髓抑制、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞减少、嗜中性白细胞减少、血小板减少。免疫系统异常：非常罕见-超敏反应(包括多器官过敏)，特点为：皮疹、发烧。也可能影响到其它器官或系统，例如血液或淋巴系统(如嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、白细胞减少、淋巴结病、脾大)、肝脏(如肝功能检查异常、肝炎)、肌肉和关节(如关节肿胀、肌痛、关节痛)、神经系统(如肝性脑病)、肾脏(如蛋白尿、间质性肾炎、肾衰)、肺脏(如呼吸困难、肺水肿、哮喘、支气管痉挛、间质性肺病)、血管性水肿、过敏反应。(血管性水肿(angioedema)又称巨大荨麻疹，是一种发生于皮下疏松组织或黏膜的局限性水肿，可分为获得性和遗传性两种类型。血管性水肿与荨麻疹一样，是龟头对食物、药物或昆虫叮咬所引起的急性过敏反应。本病可仅发生在龟头，也可与荨麻疹同时发生。儿童易患龟头水肿，表现为龟头处包皮水肿而发亮，如同大水泡。但不影响排尿。常于夜间发生，痒感不显著，可于数日后自行消退。龟头包皮血管性水肿诊断简单治疗也较容易，应保持清洁干燥，必要时可1：1000新洁尔灭轻拭病变处。合并全身荨麻疹者可口服扑尔敏、苯海拉明治疗，应遵医嘱用药。)代谢和营养异常：常见-低钠血症;非常罕见-伴有下列症状和体征的低钠血症，如痫性发作，意识模糊，意识水平下降，脑病(其它不良反应见中枢神经系统)，视觉障碍(例如：视力模糊)，呕吐、恶心、叶酸缺乏症，甲状腺机能减退。精神疾病：常见-意识模糊、抑郁、淡漠、激动(如紧张)、情感不稳定。神经系统疾病：非常常见-嗜睡、头痛、头晕;常见-共济失调、震颤、眼球震颤、注意力不集中、健忘。眼部疾患：非常常见-复视;常见-视力模糊、视觉障碍。耳和迷路疾病：常见-眩晕。心脏疾病：非常罕见-心律失常、房室传导阻滞。血管疾病：非常罕见-高血压。胃肠道疾病：非常常见-恶心、呕吐;常见-腹泻、便秘、腹痛;非常罕见-胰腺炎和/或脂肪酶和/或淀粉酶升高。肝胆疾病：非常罕见-肝炎。皮肤和皮下组织疾病：常见-皮疹、脱发、粉刺;不常见-荨麻疹;非常罕见-血管性水肿、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解(Lyell综合征)、多形性红斑。肌肉骨骼、结缔组织和骨疾病：非常罕见-系统性红斑狼疮。全身性疾病和给药部位情况：非常常见-疲劳;常见-虚弱。检查：不常见-肝酶增高、碱性磷酸酶增高。特殊情况下，在使用本品过程中，会发生抗利尿激素异常分泌综合征(SIAPH)。在奥卡西平使用中，有临床意义的低钠血症(血清钠<125mmol/L)非常罕见。该不良反应一般发生在奥卡西平治疗的头3个月内，然而也有患者在开始治疗1年后首次出现血清钠<125mmol/L。在对1个月至4岁以下儿童进行的临床试验中，最常报告的不良反应为嗜睡，发生率大于11%。发生率在≥1%-<10%(常见)之间的不良反应是：共济失调、易激惹、呕吐、嗜睡、疲劳、眼球震颤、震颤、食欲下降、血液尿酸增高。

禁忌：
已知对本品任何成份过敏的病人；房室传导阻滞者禁用。

注意事项：
超敏反应：该产品上市后收到的I型超敏反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿和过敏反应报告。在使用过奥卡西平的患者中有过敏反应和包括咽喉、舌唇和眼睑在内的血管性水肿的病例报道。使用本品的患者若有上述反应发生，应停药并换用其他药物治疗。对卡马西平过敏的病人，在使用本品治疗过程中，也可能发生过敏反应(如严重的皮肤反应)。卡马西平和奥卡西平的交叉过敏反应率为25-30%。(荨麻疹(Urticaria)俗称风团、风疹团、风疙瘩、风疹块(与风疹名称相似，但却非同一疾病)。是一种常见的皮肤病。由各种因素致使皮肤粘膜血管发生暂时性炎性充血与大量液体渗出。造成局部水肿性的损害。其迅速发生与消退、有剧痒。可有发烧、腹痛、腹泻或其他全身症状。可分为急性荨麻疹、慢性荨麻疹、血管神经性水肿与丘疹状荨麻疹等。得了荨麻疹要及时远离过敏源，并选择专业药物进行治疗，如斯汀可林等，以防病情恶化。)过敏反应也可以发生在对卡马西平没有过敏史的病人(包括多器官过敏反应)。该过敏反应可影响到皮肤、肝脏、血液和淋巴系统或其他器官，可以是单独反应，也可能是一系列全身反应。作为一条原则，在首次出现过敏反应征象的时候，应该立即停用本品。皮肤影响：极个别案例中报道了与奥卡西平使用相关的严重皮肤反应，包括：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症(Lyell‘s综合征)和多形性红斑。发生严重皮肤反应的患者可能需要住院治疗，因为可能危及生命并且有极罕见的致命情况。在儿童和成人患者中都发生了相关案例。发作的中位时间为19天。个别重新使用奥卡西平的患者，报道了严重皮肤反应的复发。如果患者在使用本品时出现皮肤反应，应当考虑停用本品，而采用其它抗癫痫药治疗。低钠血症：可达2.7%的病人使用本品治疗时，血清钠会下降到125mmol/L以下，但常常没有临床症状，并不需要调整治疗。如果考虑临床干预，来自临床试验的经验显示，减少或者停用本品，或者对病人采取保守治疗(例如减少液体的摄入)，血清钠水平都会回到正常基线以上。以下情况需注意：有肾脏疾病并且有低钠血症的病人;同时使用能降低血钠水平的药物(例如，利尿剂，和ADH不适当分泌相关的药物)治疗的病人，在开始用本品前应该测定血清钠水平，开始治疗以后大约两周测定血清钠水平。然后，在治疗的前3个月中，每隔1个月，或者根据临床需要测定血清钠水平。对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用本品治疗的病人，也应进行血清钠的监测。作为一条原则，在用本品治疗时，如果出现低钠血症的临床表现，就应该考虑测定血清钠水平。另外，测定血清钠水平可以作为某些患者常规实验室监测的一部分。如果观察到低钠血症，限制水摄入是一种重要的纠正方法。尽管奥卡西平极少导致心脏传导功能障碍，但是对既往有过传导障碍(如AV阻滞、心律不齐)的患者应慎用此药。心衰的病人，应定期进行体重监测，以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者心功能的恶化，应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症，限制液体的摄入是一条重要的治疗办法。尽管临床试验没有提示用奥卡西平治疗能导致心脏传导阻滞，然而，从理论上讲，对有心脏传导疾病的病人(例如房室传导阻滞，心律失常)，应该小心地监测。肝脏功能：有关肝炎的病例报道非常罕见，且在大多数病例中，疾病的预后良好。一旦怀疑有肝炎，应进行检查，考虑终止本品的治疗。血液学影响：在本品上市后的临床使用中罕有粒细胞减少、再生障碍性贫血和全血细胞减少的报告。但是，由于此类疾病发生率极低且易受其他因素混淆(如潜在的疾病、合并用药)，其病因较难确定，因此，如果出现任何明显的骨髓抑制反应，应考虑停止用药。撤药反应：和其它抗癫痫药一样，本品应避免突然停药。应该逐渐地减少剂量，以避免诱发痫性发作(发作加重或癫痫持续状态)。如果不得不突然停药，例如由于严重的不良反应，应该在合适的抗癫痫药(如安定静脉或直肠给药，苯妥英静脉给药)发挥作用的情况下换用另外一种抗癫痫药，并在严格的观察下进行。奥卡西平的酶诱导能力低于卡马西平。在某些情况下，同时使用的其它抗癫痫药的剂量应该降低。激素类避孕药：应告知育龄期的女性，本品和口服激素类避孕药同时使用能够导致避孕效果的丧失。对于使用本品的育龄女性，建议使用其它非激素类避孕药。酒精：接受本品治疗的病人，应避免饮酒以免发生累加的镇静作用。本品含有乙醇(在最大剂量2400mg中含量小于100mg)。同时含有可导致过敏反应的对羟苯甲酸酯(过敏反应可能延迟)。混悬液中还含有山梨醇，因此仅适用于无果糖耐受不良遗传疾病的患者。对驾驶和操纵机器能力的影响：本品能够产生眩晕和嗜睡，导致反应能力受损。因此，驾驶和操纵机器时，应该特别小心。

成份：
活性成份：奥卡西平。

药物相互作用：
1酶抑制：在人肝脏的微粒体中，研究了奥卡西平对细胞色素P450复合物中大多数与其它药物代谢有关的酶。结果显示，奥卡西平和其活性代谢物MHD抑制了CYP2C19。如果在服用大剂量本品的同时也服用了需经过CYP2C19代谢的药物(例如苯巴比妥，苯妥英钠)，就很可能发生药物相互作用。因此，某些病人如果同时服用本品和其它经过CYP2C19代谢的药物，需要降低同时服用的这些药物的剂量。奥卡西平或MHD对在人肝脏的微粒体中存在的下列细胞色素-P450复合物有抑制作用，但非常罕见或轻微：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。酶诱导：体内和体外的研究显示，奥卡西平和MHD对细胞色素CYP3A4、CYP3A5有诱导作用。CYP3A4、CYP3A5与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服避孕药和某些抗癫痫药(例如卡马西平)的代谢有关。故能导致这些药物血清浓度的降低(见下表)。在体外研究中，MHD仅能轻微地诱导UDP-葡糖醛酸转移酶(UDPGT)，因此MHD在体内不可能作用于那些主要通过与UDPGT结合而清除的药物(例如丙戊酸类，拉莫三嗪)。尽管奥卡西平和MHD仅有轻微的诱导能力，但当与这些主要由CYP3A4或通过与UDPGT结合而代谢的药物联合使用时，可能需要增加这些药物的剂量。相应地，当停止本品治疗时，需要降低这些药物的剂量。对人肝脏细胞酶诱导研究显示，奥卡西平和MHD对CYP2B的同工酶和CYP3A4亚群有微弱的诱导作用，奥卡西平和MHD是否对其它的CYP同工酶也有诱导能力现在还不十分清楚。与其它抗癫痫药的相互作用：在临床试验中，对奥卡西平与其它的抗癫痫药间可能的相互作用进行了研究。对平均AUC和Cmin的影响总结如下表：在体内研究中，当给予本品剂量超过1200mg/天，苯妥英钠的血浆浓度升高40%以上。因此，如果本品和苯妥英钠联合使用时，如本品的剂量超过1200mg/天，就需要降低苯妥英钠的剂量。然而，当苯巴比妥与本品联合使用时，其血浓度仅有轻微的升高(15%)。细胞色素P450酶的强诱导剂-卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥，能够降低MHD的血浆浓度(29-40%)。没有观察到本品的自身诱导作用。激素类避孕药：本品对两类激素类避孕药有影响：炔雌醇和左炔诺孕酮。炔雌醇和左炔诺孕酮的平均AUC分别降低了48-52%和32-52%。对其它口服或植入性的避孕药未进行研究。因此，与本品同时使用可能会使激素类避孕药失效。钙离子拮抗剂：反复同时与本品一起服用，非洛地平的AUC降低28%，然而血清浓度仍保持在推荐的治疗范围内。维拉帕米能够使MHD的血清浓度降低20%，这种降低被认为和临床不相关。与其它药物的相互作用：西咪替丁，红霉素和镇痛药右旋丙氧酚对MHD的药代动力学没有影响。而乙氧苯氧甲吗啉能够造成MHD血清浓度的轻微变化(反复同时服用大约升高10%)。在对华法令的研究中，单次或多次的口服没有发现有相互作用的迹象。由于理论上的原因(结构与三环类抗抑郁药相似)，不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂同时使用。临床试验中有同时用三环类抗抑郁药治疗的病人，没有观察到本品与这些药物间的相互作用。锂剂与奥卡西平联合使用能导致神经毒性反应增加。

药理作用：
药理作用奥卡西平主要由其10-单羟基代谢物（MHD）发挥作用。奥卡西平及MHD的作用机制尚不明确，但体外电生理研究提示，奥卡西平及MHD可阻断电压敏感的钠离子通道，稳定处于高度兴奋状态的神经细胞膜，抑制神经元反复放电，减少神经冲动的突触传递。另外，奥卡西平的抗惊厥作用还与增加钾离子电导和调节高电压激活的钙离子通道有关。奥卡西平及MHD与脑内神经递质或调质受体位点无明显作用。奥卡西平及MHD在动物中具有抗惊厥作用，能抑制电刺激诱导的强直性发作和药物诱导的阵挛性发作，并能消除恒河猴慢性局灶性发作或减少复发的频率。在最大电休克试验中，小鼠和大鼠给予奥卡西平或MHD分别为5天和四周，未产生耐受性。
毒理研究
遗传毒性：奥卡西平在Ames试验中，无代谢活化剂存在时，5个菌株中有一株突变率增加，MHDAmes试验结果为阴性。无代谢活化剂时，奥卡西平和MHD使CHO染色体畸变和多倍体的发生率增加。奥卡西平和MHD在中国仓鼠V79细胞试验中未见致基因突变或基因断裂作用，大鼠微核试验结果为阴性。
生殖毒性：大鼠经口给予MHD（50,150,450mg/kg），在最高剂量时（按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的2倍）雌性大鼠出现动情期紊乱，黄体数、着床体、活胎数降低。妊娠大鼠给予相当于最大推荐人用剂量的奥卡西平或MHD时，出现胎仔结构畸形以及其他发育毒性（胚胎死亡和生长迟缓）。妊娠大鼠经口给予奥卡西平（30,300,1000mg/kg），中、高剂量组胎仔畸形（面部、心血管、骨骼畸形）和变异的发生率增加。剂量组胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔体重降低。中、高剂量组也出现了母体毒性（体重增加减少以及临床体征改变），但没有证据提示其致畸作用是由母体毒性所继发。家兔经口给予MHD（20,100,200mg/kg），高剂量组（按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的1.5倍）胚胎-胎仔死亡率增加，但对母体的毒性很小。妊娠大鼠给予奥卡西平（25,50,150mg/kg），高剂量F1代出现持续性体重降低和行为改变（活动减少）。妊娠大鼠给予MHD（25,75,250mg/kg），高剂量组F1代出现持续性体重降低。
致癌性：在周期为2年的致癌性试验中，小鼠经口给予奥卡西平剂量高达100mg/kg/天，大鼠经口给予奥卡西平和MHD剂量分别高达250和600mg/kg/天。在小鼠试验中，在剂量≥70mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.1倍）时可剂量依赖性增加肝细胞腺瘤的发生率。大鼠试验中，雌性大鼠在剂量≥25mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.1倍）时肝细胞腺瘤发生率增加，雄性大鼠和雌性大鼠在MHD剂量分别为600mg/kg/天和≥250mg/kg/天时，肝细胞腺瘤和/或肝细胞发生率增加。大鼠在奥卡西平剂量为250mg/kg/天或MHD剂量≥250mg/kg/时，良性睾丸间隙细胞瘤的发生率增加，在MHD剂量为600mg/kg/天时宫颈和阴道颗粒细胞瘤的发生率增加。